食道癌的靶向治療

食管癌是種異質(zhì)性疾病。病理類型分為鱗癌和腺癌兩種類型食管癌存在巨大的病因?qū)W和遺傳學(xué)差異。世界范圍內(nèi)，食管腺癌的發(fā)病率逐年上升，而食管鱗癌發(fā)病率下降。因此，食管腺癌和食管鱗癌是完全不同的兩種疾病。伴隨著分子靶向藥物的發(fā)展，食管癌分子病理學(xué)研究迫在眉睫。

1表皮生長因子受體靶向的治療

表皮生長因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)屬Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，能調(diào)控細(xì)胞生長、分化和血管生成及凋亡,其信號通路與惡性腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。大多數(shù)上皮來源的惡性腫瘤存在EGFR過度表達(dá),其中百分之四十到八十食管癌患者伴EGFR高表達(dá)。

針對EGFR靶點(diǎn)的藥物主要有兩類，一類是作用于其胞內(nèi)酪氨酸激酶ATP結(jié)合區(qū)的小分子化合物抑制劑，另一種是作用于EGFR胞體配體結(jié)合區(qū)的單克隆抗體。

1.1EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)

EGFR酪氨酸激酶抑制劑是通過對酪氨酸激酶磷酸化的抑制,阻斷酪氨酸自身磷酸化,從而抑制EGFR激活,加速細(xì)胞凋亡,減少腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。代表藥主要是吉非替尼和厄洛替尼。

易瑞沙(吉非替尼,Gefitinib)初步臨床試驗(yàn)顯示對于治療晚期非小細(xì)胞肺癌有較好的療效。近來已有多項(xiàng)研究評估易瑞沙治療食管癌的療效，研究提示：單藥吉非替尼二線治療食管癌，對于食管鱗癌、女性、過表達(dá)EGFR的病例的治療效果較傳統(tǒng)化療有較明顯的優(yōu)勢，這與該藥在治療非小細(xì)胞肺癌上的特性相似。單藥二線治療食管癌總控率大約在百分之三十到五十。此外,易瑞沙不僅具有抗腫瘤活性,還能增強(qiáng)EGFR陽性腫瘤細(xì)胞的放射敏感性,與放療聯(lián)合能提高食管癌的療效。

特羅凱(厄洛替尼，Tarceva)研究表明厄洛替尼聯(lián)合放療能明顯提高療效，美國西南腫瘤學(xué)會(SWOG)報道厄洛替尼單藥治療食管腺癌患者,患者能夠耐受,有較好的療效。目前,厄洛替尼的研究集中在與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用方面，但尚未有明確的令人信服的報道。

雖然已有多項(xiàng)研究顯示，表皮生長因子受體抑制劑聯(lián)合化放療具有較好的有效性和安全性，但需要進(jìn)一步的大樣本、多中心、隨機(jī)的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

1.2針對EGFR的單克隆抗體

針對EGFR單抗藥物代表藥是西妥昔單抗，其聯(lián)合化療或放療具有較好的作用，提示該類藥物可能成為將來治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案的組分之一。國外一項(xiàng)研究報道給予西妥昔單抗、紫杉醇、卡鉑，同期50.4Gy放療，持續(xù)6周治療食管癌，顯示西妥昔單抗可能增加皮膚反應(yīng)及超敏反應(yīng)，卻未增加放療相關(guān)毒性，治療效果確定。

目前，針對EGFR單抗藥物治療，初步研究顯示曲妥珠單抗治療Her-2過表達(dá)的食管腺癌也具有增敏放療的作用，仍待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

2腫瘤血管生成抑制劑

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)與其受體(VEGFR-1)在誘導(dǎo)血管生成中起重要作用，抗血管生成治療可能成為另一個潛在的食管癌治療靶點(diǎn)。

VEGFR在正常食管組織中表達(dá)低下,百分之三十至六十食管癌患者的病理組織過表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子。貝伐單抗(Avastin)是第一個被批準(zhǔn)用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，它不僅能特異性阻斷VEGF的生物效應(yīng)，抑制腫瘤內(nèi)血管新生，延緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。在與化療藥物聯(lián)合使用時,能使血管通透性增加,促進(jìn)藥物向腫瘤內(nèi)滲透,達(dá)到增敏的效果。對于食管癌的治療,貝伐單抗目前還處于研究初期,大部分研究僅限于腺癌患者。

在2008年ASCO會議上公布了貝伐單抗、多西紫杉醇、順鉑和依立替康在治療轉(zhuǎn)移性胃食管腫瘤上的結(jié)果，PR+SD達(dá)到了百分之八十六[(15+4)/26]，較單純使用化療(PR+SD為百分之六十)較有明顯的提高，也能安全地增敏化療，初步認(rèn)為聯(lián)合貝伐單抗可能帶來較好的治療效果。

抗血管生成的靶向藥物還包括多靶點(diǎn)的范得他尼、蘇尼替尼和索拉非尼等，但尚未有臨床研究顯示對食管癌有效。

3細(xì)胞周期抑制劑細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑

細(xì)胞周期抑制劑細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDKs)是調(diào)控細(xì)胞周期的一個蛋白家族，在腫瘤組織中，CDKs“過度激活”導(dǎo)致細(xì)胞增值的失控。因此，針對腫瘤組織內(nèi)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)障礙的靶向治療可能是一個治療方向。NF-κB是一種作用廣泛的轉(zhuǎn)錄因子，它的活化能夠抑制細(xì)胞凋亡、間接促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性。研究證實(shí)正常的食管組織沒有具有活性的NF-κB，而在食管腺癌組織中過表達(dá)NF-κB。硼替佐米(Bortezomib，PS-341)能特異性的抑制NF-κB信號傳導(dǎo)通路的活化，進(jìn)而抑制NF-κB的活性阻斷NF-κB，能夠增敏化療效果。

4環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

COX-2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的確切作用機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制包括誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力、免疫抑制作用、誘導(dǎo)前致癌物的活性等。COX-2的過度表達(dá)能促進(jìn)食管癌變,其表達(dá)水平與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且流行病學(xué)研究表明規(guī)律服用非甾體抗炎藥能降低食管癌的發(fā)病率,體內(nèi)和體外試驗(yàn)研究COX-2抑制劑能抑制食管癌細(xì)胞增殖,促進(jìn)凋亡,為食管癌的防治提供了依據(jù)。

環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑具有代表性的藥物是阿司匹林和塞來昔布。CorleyDA等學(xué)者綜合分析九個流行病研究結(jié)果,表明了非選擇性抗炎藥(其中百分之五十是阿司匹林)降低了百分之四十三的食管癌發(fā)生率,并有一個明顯的劑量響應(yīng)趨勢。

關(guān)于塞來昔布聯(lián)合放化療治療食管癌的Ⅱ期臨床報道。Dawson研究組將塞來昔布與順鉑、氟脲嘧啶聯(lián)合治療31位中晚期食管癌病人,兩年生存率達(dá)到百分之四十四,中位生存期25個月,療效有明顯提高，這一系列研究顯示出令人鼓舞的治療效果,但還需要進(jìn)一步的跟蹤隨訪。

5其它靶向治療藥

其它的靶點(diǎn)及靶向治療代表藥主要有Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼(Imatinib),mTOR激酶抑制劑如Temsirolimus(細(xì)胞周期抑制劑779,CCI-779),法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)如Tipifarnib等，正逐步應(yīng)用于食管癌的治療,其療效還有待于進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。

食管癌的靶向治療的臨床研究尚處于萌芽階段，初步的臨床研究提示，酪氨酸激酶抑制劑存在一定的療效，西妥昔單抗有增敏化放療的作用，貝伐單抗聯(lián)合化療可能提高食管腺癌的疾病控制率。如何多靶點(diǎn)聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物特別是單抗類藥物聯(lián)合新型細(xì)胞毒藥物以及聯(lián)合放療才能達(dá)到最佳療效，是將來研究的重點(diǎn)，有望把食管癌的治療推向新的階段，從而延長食管癌患者的生存期和提高其生存質(zhì)量。