慢性粒細(xì)胞白血病經(jīng)典問答之二：慢粒該如何治療？

問5：為什么慢性粒細(xì)胞白血病診斷后應(yīng)該盡快用藥?

答：慢粒分為慢性期（早期）、加速期（中期）和急變期（晚期）。

比較幸運的是，大多數(shù)患者確診慢粒時多半處于早期，國內(nèi)外的臨床用藥數(shù)據(jù)均證實，早期用藥的效果是最好的，可以較好地控制病情。如果進(jìn)入加速甚至急變期，由于白血病的生物學(xué)特性已經(jīng)發(fā)生變化，不僅治療難度加大，用藥也很難取得較好的效果。武漢協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科黎緯明

部分慢性期患者，即使不使用特殊藥物，2-3年內(nèi)也可能不會出現(xiàn)嚴(yán)重不適癥狀而自我感覺良好，因此不愿服用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等療效較好、但價格相對較高的藥物;或者初期服用了TKI藥物，隨著癥狀的好轉(zhuǎn)又隨意停藥或者減量服用。所有這些行為，都可能導(dǎo)致病情惡化，進(jìn)入中晚期，此時再用藥就很難取得滿意的效果。

問6：慢性粒細(xì)胞白血病可以治愈嗎?

答：這個問題不能簡單地回答能還是不能。

針對同一個體，不同的醫(yī)生會根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗采用不同的治療方法，不同的治療方法有不同的“治愈“比例，當(dāng)然也有不同的失敗風(fēng)險。

針對不同的個體，同樣的治療方法也可能產(chǎn)生不同的治療效果。

我個人認(rèn)為，如果病人和醫(yī)生一起努力，多數(shù)慢粒是能夠得到較好控制的，部分可以達(dá)到治愈的效果。

比如，骨髓移植是目前公認(rèn)的、較好地治愈慢粒的手段，慢性期的患者做骨髓移植的治愈率可以達(dá)到80%左右。

當(dāng)然，骨髓移植也需要有一定的先決條件，一方面患者年齡要較輕（50歲以下），另一方面需要有配型相合的供者（最好是兄弟姐妹），同時還需要數(shù)十萬經(jīng)費支持（根據(jù)病情，供者相合程度等因素，至少25萬元左右）。

但，不得不說的是，因排斥、感染、出血等移植相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致移植仍有近20%的失敗率，而移植失敗意味著患者有失去生命的危險。

再一種目前采用最廣泛的治療方式，是采用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療（其一代藥物是伊馬替尼，二代藥物有尼洛替尼、達(dá)沙替尼，而國外已有三代藥物上市）。已有臨床數(shù)據(jù)證實，約50%的用藥數(shù)年的患者能夠達(dá)到深度緩解的療效，這其中又有少數(shù)病人可以實現(xiàn)停藥，達(dá)到“臨床治愈“或者說“無治療緩解“的。

其它如干擾素、阿糖胞苷或者羥基脲等等治療方法，對慢性粒細(xì)胞白血病基本沒有什么很好的療效。

問7：診斷慢性粒細(xì)胞白血病后，我還可以活多久?

答：自十多年前酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問世以來，慢粒的治療效果已取得長足進(jìn)展。

根據(jù)美國最新的臨床權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用TKI治療的患者（從15歲到85歲的任何一個年齡段），其5年的存活率與普通人群是一樣的，達(dá)到90%左右。

也就是說，慢?；颊呷绻軌蛞?guī)范地應(yīng)用TKI治療，90%左右的患者可以長期存活，從而讓慢粒從一個惡性腫瘤性疾病，變成一個類似于高血壓、糖尿病一樣普通的、進(jìn)程可控的慢性疾病。

但需要強調(diào)的是，“好療效“的前提是規(guī)范、合理地用藥。需要規(guī)范藥物使用劑量，劑量不足、隨意減量等都將影響療效;正確、妥善對待藥物的副作用;臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生能夠更好地判斷、把握藥物的使用以及副作用的處理。最后,正規(guī)及時的監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)不良效果而及時調(diào)整治療方案。

簡單地說，只要保證合理規(guī)范地治療和監(jiān)測，那么絕大部分患者就可以長期存活。

問8：診斷慢性粒細(xì)胞白血病之后，一定要用酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等藥物）嗎?

答：如問3所說，ph染色體易位是導(dǎo)致慢粒發(fā)病的根本原因，產(chǎn)生的BCR/ABL融合基因，編碼的蛋白引起增強的酪氨酸激酶活性是慢粒的發(fā)病機(jī)制。

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作用的分子機(jī)制是作為ATp競爭性抑制劑，阻滯酪氨酸激酶（TK）的磷酸化，抑制BCR-ABL表達(dá)，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長，導(dǎo)致其死亡。

而伊馬替尼作為世界上第一個分子靶向藥物，能夠準(zhǔn)確定位地作用于慢粒細(xì)胞，對正常細(xì)胞的影響較小，不僅療效較好，而且副作用較小。

問7中說過，目前應(yīng)用TKI治療的的患者，90%可長期存活;并且因其服用方便，副作用較小，患者一般均可正常工作、生活。國內(nèi)外目前的慢粒診療醫(yī)學(xué)權(quán)威指南均推薦酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為慢粒治療的首選，療效不佳時再換用其他治療方案。

問9：如果無法承受TKI治療的相關(guān)費用，還有其他方法治療慢粒嗎?

答：如問6所述，骨髓移植是一種選擇，且有較高的治愈慢粒的可能性，但因其有一定的先決條件，，以及相關(guān)并發(fā)癥等原因，目前僅在應(yīng)用TKI療效不佳時，將移植作為二線治療選擇。

更強的二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼也已上市。近期在國外上市的多個三代藥物，不久也將進(jìn)入國內(nèi)市場。在一種TKI療效不佳或者副作用無法耐受時，會首先考慮換用另一種TKI治療（如將一代藥物伊馬替尼換為二代藥物尼洛替尼或達(dá)沙替尼;如果療效仍然不佳，再考慮骨髓移植。

在TKI問世之前，無法進(jìn)行骨髓移植的患者，一般推薦應(yīng)用干擾素+小劑量阿糖胞苷的治療。該治療費用較TKI低，有效率大約30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上TKI的療效，更談不上治愈或停藥。

仍有非常貧困的患者僅能選用廉價的口服藥（如羥基脲）的治療。該治療可降低升高的白細(xì)胞，使血常規(guī)恢復(fù)正常，脾臟縮小，取得一些表面上的療效。但如前問5中提及的，慢粒分為慢性期、加速期和急變期，部分患者即使不使用特殊藥物，慢性期也能維持2-3年，隨后才進(jìn)入加速急變期。羥基脲僅能降低白細(xì)胞，而對疾病的進(jìn)展沒有任何控制作用。使用該藥物治療帶來的暫時性癥狀緩解，易麻痹患者對病情的認(rèn)識，延誤病情。

值得高興的是，國產(chǎn)TKI藥物已上市，且很多地區(qū)TKI（一代、二代）也逐漸進(jìn)入醫(yī)保報銷目錄，這些無疑有助于患者選擇接受TKI治療。

問10：為什么說酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等藥物）是靶向治療藥物?其療效如何?

答：“靶向“的含義是指TKI可以準(zhǔn)確定位地作用于慢粒的白血病細(xì)胞，而對正常的細(xì)胞的影響較小，因此療效較好，而副作用較小。

如問7所述，目前應(yīng)用TKI治療的的患者，90%可長期存活。并且因其服用方便，副作用較小，患者一般均可正常工作、生活。國內(nèi)外目前的慢粒診療醫(yī)學(xué)權(quán)威指南均推薦酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為慢粒治療的首選，療效不佳時再換用其他治療方案。

國內(nèi)外的臨床數(shù)據(jù)已證實，TKI的二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼的藥效較一代藥物伊馬替尼可更快取得更深程度的療效，是否能使更多的患者存活、停藥是未來研究的方向。

問11：可以用印度伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病嗎?

答：我個人堅決反對患者使用印度藥物治療慢粒。印度藥物的購買渠道不合法，因此也不正規(guī)，較多假藥（比如里面的成分是羥基脲，甚至就是淀粉等），因此很可能會延誤病情。

問12：酪氨酸激酶抑制劑目前有一代藥物伊馬替尼，二代藥物有尼洛替尼和達(dá)沙替尼，該如何選用?答：一代藥物伊馬替尼是上市最早，應(yīng)用時間最長的TKI。大量的臨床數(shù)據(jù)已證實其較好的療效。，同時國內(nèi)目前進(jìn)入醫(yī)保報銷目錄的TKI大部分為伊馬替尼，二代藥物僅在極少數(shù)省份可以報銷。因此國內(nèi)仍將伊馬替尼作為慢粒初始治療的首選。

治療過程中，患者應(yīng)注重和醫(yī)生的溝通與合作，在醫(yī)生的指導(dǎo)下規(guī)范用藥，同時患者要重視并嚴(yán)格遵守醫(yī)囑進(jìn)行各種檢查，以便準(zhǔn)確地監(jiān)測病情變化。

如問9所述，二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼較伊馬替尼可更快取得更深程度的療效，有可能使更多的患者存活、停藥。目前國外的慢粒治療指南也將二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼和伊馬替尼并列作為治療的首選藥物。如果有指標(biāo)提示患者伊馬替尼可能療效不佳，且患者經(jīng)濟(jì)狀況較好，可以承受二代藥物的治療費用，或?qū)ι钯|(zhì)量要求更高，期待增加自己未來停藥的可能性，可以考慮首選二代藥物。

問13：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的副作用大嗎?都有哪些副作用?答：TKI是靶向藥物，可以靶向作用于慢粒細(xì)胞，因此對正常細(xì)胞影響較小，副作用較少較輕，一般都不嚴(yán)重。但少部分患者仍會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（特別是用藥初期），因此按醫(yī)囑及時進(jìn)行相關(guān)檢查，監(jiān)測副作用是非常重要的。TKI的副作用可以分為：A）血液學(xué)不良反應(yīng),即白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的下降;B）非血液學(xué)不良反應(yīng)，包括皮疹、水腫、肌肉痙攣和心血管事件等;C）生化異常，包括膽紅素、血糖、脂肪酶、轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)異常。

不過，不同的TKI，其副作用類似但發(fā)生率不一。