甲癌基因突變能治愈嗎
甲癌基因突變能治愈嗎?甲狀腺癌源于甲狀腺內(nèi)生長的惡性腫瘤或腫塊,是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤,占所有人類惡性腫瘤的約4%。甲狀腺癌1975年的發(fā)病率為4.9/100,000,而2015年僅美國就診斷出約62,450例新病例,是為數(shù)不多的發(fā)病率逐年增加的癌癥。該病可發(fā)生于任何年齡組,20-55歲為高發(fā)年齡,其中超過7/10的甲狀腺癌患者是女性。
甲狀腺癌的病因尚有爭議,異常的碘攝入及受到輻射可能是發(fā)病誘因。甲狀腺癌患者的預(yù)后取決于以下幾項因素:甲狀腺癌的類型,腫瘤的大小,是否擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移(尤其是距離甲狀腺較遠(yuǎn)的地方),患者確診時的年齡。
甲狀腺癌的突變基因
下面是Cosmic數(shù)據(jù)庫里甲狀腺癌的常見的突變基因:
1.BRAF基因點突變
BRAF編碼絲氨酸-蘇氨酸激酶,其由RAS蛋白激活并轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合到質(zhì)膜后可以改變細(xì)胞的位置。甲狀腺癌BRAF基因通過點突變而被激活,其中99%為BRAF V600E突變。BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,甲狀腺外擴(kuò)散,疾病晚期(III期和IV期)、癌復(fù)發(fā)、RAI-R、密切相關(guān)。
2.RET/PTC基因重排
RET基因在甲狀腺髓樣癌中與種系或者體細(xì)胞突變最為密切,而甲狀腺乳頭狀癌也可能在第10號染色體上存在隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排。RET/PTC基因變異與年齡或輻射暴露而患癌相關(guān),在預(yù)后方面與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),但變異與腫瘤的低分化或未分化不相關(guān)。
3.RAS點突變
RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密碼子核苷酸置換,與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切,介導(dǎo)從酪氨酸激酶到G蛋白偶聯(lián)受體到MAPK和PI3K-AKT效應(yīng)器的信號通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。RAS的突變可以使其與GTP(密碼子12、13)的關(guān)系更加密切,或抑制自動催化的GTPase(密碼子61)的功能。
這兩種機(jī)制都會持續(xù)、異常地激活下游的MAPK和PI3/AKT信號通路,繼而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。甲狀腺腫瘤通常存在NRAS第61位密碼子點突變或者HRAS第61位密碼子點突變。
RAS在甲狀腺良惡性腫瘤都存在,且與腫瘤惰性及侵襲性臨床病程相關(guān),其可作為癌細(xì)胞亞型的一個標(biāo)記,顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉(zhuǎn)移及去分化的癌灶。
甲狀腺癌的治療
甲狀腺癌治療的第一步通常是手術(shù),用于清除全部或者大部分甲狀腺癌,有利于防止癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。許多分化型甲狀腺癌患者還需要接受放射性碘(I-131或RAI)消融治療,以清除手術(shù)無法切除的分化行甲狀腺癌組織,以及可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移到其他部位的甲狀腺癌細(xì)胞。對于全部或部分甲狀腺切除的患者,需要進(jìn)行甲狀腺激素替代或補(bǔ)充治療。而未分化型甲狀腺癌還可接受外防射治療。
放射性耐受(RAI-R)是甲狀腺癌治療中的一個嚴(yán)重問題,在分化型(DTC)和未分化型(ATC)的甲狀腺癌以及至少30%的甲狀腺髓樣癌(MTC)病例中發(fā)現(xiàn)相同的問題。在最近大多數(shù)臨床試驗和Meta分析中均表明,新的分子靶向藥物對RAI-R及手術(shù)不能治愈的甲狀腺癌的療效顯示廣闊前景。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為放射耐受時的新選擇,開辟了代表甲狀腺癌靶向治療的新時代。
靶向治療
靶向治療是特異性地靶向某些突變基因,或者異常蛋白,對正常細(xì)胞損傷較小。目前FDA已批準(zhǔn)4種靶向治療藥物用于甲狀腺癌。
1.多靶點激酶抑制劑(TKI)
莫特塞尼(Motesanib)
Motesanib(AMG706)是一種有效的口服多激酶抑制劑,靶向作用于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受體,同時具有抗血管生成及抗腫瘤活性。
一項motesanib的II期臨床試驗中,93名進(jìn)行性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、RAI抵抗的DTC(61% PTC, 18% HTC, 16% FTC)患者接受治療。ORR(無CR)為14%,67%(n = 62)具有SD作為其最佳反應(yīng),35%的患者維持SD 24周或更長時間。在同一II期臨床試驗中,91例MTC患者(84%散發(fā)MTC)接受motesanib治療,只有2%(n = 2)實現(xiàn)了PR,而81%具有SD。
阿昔替尼(Axitinib)
Axitinib是一種強(qiáng)效選擇性第二代VEGFR-1/2/3抑制劑。
2008年一項II期臨床試驗中,60名患者(50%PTC,25%FTC,18%MTC和3%ATC)中的18名患者(30%)報告PR, 23名患者(38%)SD超過16周,中位PFS為18.1個月。最近發(fā)表的對同一隊列患者的長期分析,中位OS為35個月,中位PFS為15個月。
另一項II期臨床試驗中,52例轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中,中位OS為27.2個月,PFS為16.1個月,ORR為35%(18 PR),35%具有16周或更長的SD。盡管數(shù)據(jù)看起來令人鼓舞,但是沒有對該藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
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