甲癌基因突變能治愈嗎？甲狀腺癌源于甲狀腺內(nèi)生長的惡性腫瘤或腫塊，是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占所有人類惡性腫瘤的約4％。甲狀腺癌1975年的發(fā)病率為4.9/100,000，而2015年僅美國就診斷出約62,450例新病例，是為數(shù)不多的發(fā)病率逐年增加的癌癥。該病可發(fā)生于任何年齡組，20-55歲為高發(fā)年齡，其中超過7/10的甲狀腺癌患者是女性。

甲狀腺癌的病因尚有爭議，異常的碘攝入及受到輻射可能是發(fā)病誘因。甲狀腺癌患者的預(yù)后取決于以下幾項因素：甲狀腺癌的類型，腫瘤的大小，是否擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移(尤其是距離甲狀腺較遠(yuǎn)的地方)，患者確診時的年齡。

甲狀腺癌的突變基因

下面是Cosmic數(shù)據(jù)庫里甲狀腺癌的常見的突變基因：

1.BRAF基因點突變

BRAF編碼絲氨酸-蘇氨酸激酶，其由RAS蛋白激活并轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合到質(zhì)膜后可以改變細(xì)胞的位置。甲狀腺癌BRAF基因通過點突變而被激活，其中99％為BRAF V600E突變。BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甲狀腺外擴(kuò)散，疾病晚期(III期和IV期)、癌復(fù)發(fā)、RAI-R、密切相關(guān)。

2.RET/PTC基因重排

RET基因在甲狀腺髓樣癌中與種系或者體細(xì)胞突變最為密切，而甲狀腺乳頭狀癌也可能在第10號染色體上存在隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排。RET/PTC基因變異與年齡或輻射暴露而患癌相關(guān)，在預(yù)后方面與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但變異與腫瘤的低分化或未分化不相關(guān)。

3.RAS點突變

RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密碼子核苷酸置換，與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切，介導(dǎo)從酪氨酸激酶到G蛋白偶聯(lián)受體到MAPK和PI3K-AKT效應(yīng)器的信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。RAS的突變可以使其與GTP(密碼子12、13)的關(guān)系更加密切，或抑制自動催化的GTPase(密碼子61)的功能。

這兩種機(jī)制都會持續(xù)、異常地激活下游的MAPK和PI3/AKT信號通路，繼而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。甲狀腺腫瘤通常存在NRAS第61位密碼子點突變或者HRAS第61位密碼子點突變。

RAS在甲狀腺良惡性腫瘤都存在，且與腫瘤惰性及侵襲性臨床病程相關(guān)，其可作為癌細(xì)胞亞型的一個標(biāo)記，顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉(zhuǎn)移及去分化的癌灶。

甲狀腺癌的治療

甲狀腺癌治療的第一步通常是手術(shù)，用于清除全部或者大部分甲狀腺癌，有利于防止癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。許多分化型甲狀腺癌患者還需要接受放射性碘(I-131或RAI)消融治療，以清除手術(shù)無法切除的分化行甲狀腺癌組織，以及可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移到其他部位的甲狀腺癌細(xì)胞。對于全部或部分甲狀腺切除的患者，需要進(jìn)行甲狀腺激素替代或補(bǔ)充治療。而未分化型甲狀腺癌還可接受外防射治療。

放射性耐受(RAI-R)是甲狀腺癌治療中的一個嚴(yán)重問題，在分化型(DTC)和未分化型(ATC)的甲狀腺癌以及至少30％的甲狀腺髓樣癌(MTC)病例中發(fā)現(xiàn)相同的問題。在最近大多數(shù)臨床試驗和Meta分析中均表明，新的分子靶向藥物對RAI-R及手術(shù)不能治愈的甲狀腺癌的療效顯示廣闊前景。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為放射耐受時的新選擇，開辟了代表甲狀腺癌靶向治療的新時代。

靶向治療

靶向治療是特異性地靶向某些突變基因，或者異常蛋白，對正常細(xì)胞損傷較小。目前FDA已批準(zhǔn)4種靶向治療藥物用于甲狀腺癌。

1.多靶點激酶抑制劑(TKI)

莫特塞尼(Motesanib)

Motesanib(AMG706)是一種有效的口服多激酶抑制劑，靶向作用于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受體，同時具有抗血管生成及抗腫瘤活性。

一項motesanib的II期臨床試驗中，93名進(jìn)行性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、RAI抵抗的DTC(61％ PTC, 18％ HTC, 16％ FTC)患者接受治療。ORR(無CR)為14％，67％(n = 62)具有SD作為其最佳反應(yīng)，35％的患者維持SD 24周或更長時間。在同一II期臨床試驗中，91例MTC患者(84％散發(fā)MTC)接受motesanib治療，只有2％(n = 2)實現(xiàn)了PR，而81％具有SD。

阿昔替尼(Axitinib)

Axitinib是一種強(qiáng)效選擇性第二代VEGFR-1/2/3抑制劑。

2008年一項II期臨床試驗中，60名患者(50％PTC，25％FTC，18％MTC和3％ATC)中的18名患者(30％)報告PR， 23名患者(38％)SD超過16周，中位PFS為18.1個月。最近發(fā)表的對同一隊列患者的長期分析，中位OS為35個月，中位PFS為15個月。

另一項II期臨床試驗中，52例轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中，中位OS為27.2個月，PFS為16.1個月，ORR為35％(18 PR)，35％具有16周或更長的SD。盡管數(shù)據(jù)看起來令人鼓舞，但是沒有對該藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研究。